Kalsineurin

Kalsineurin (Bisa) adalah protein fosfatase yang memainkan peran penting dalam mengaktifkan sel T sistem kekebalan, tetapi juga aktif dalam jalur pensinyalan yang dimediasi kalsium lainnya di seluruh tubuh. Dengan mendefosforilasi protein NF-AT, enzim ini memulai serangkaian transkripsi gen yang terutama bertanggung jawab atas kerja karakteristik limfosit T. Berkat posisi kunci ini, kalsineurin adalah titik awal untuk beberapa metode terapi imunosupresi.

Apa itu kalsineurin?

Enzim ini terdiri dari dua subunit: Kalsineurin A (sekitar 60 kDa) menjaga fungsi katalitik dan memiliki tempat pengikatan kalmodulin, sedangkan kalsineurin B (sekitar 19 kDa) adalah pengatur aktif dan memiliki dua tempat pengikatan ion kalsium.

Dalam keadaan dasarnya, CaN tidak aktif karena bagian protein memblokir pusat aktif - ini disebut autoinhibisi. Pengikatan kalmodulin yang diaktivasi oleh kalsium dan ion kalsium diperlukan untuk aktivasi lengkap. Sebagai fosfatase, kalsineurin diberi nomor EC 3.1.3.16, yang terdiri dari enzim yang mengkatalisis defosforilasi hidrolitik residu serin dan treonin dari protein lain.

Fungsi, efek & tugas

Tempat pengikatan substrat enzim sangat selektif untuk NF-ATc (faktor inti sel T yang diaktifkan, sitosol). Faktor transkripsi ini ditemukan dalam plasma sel limfosit. Dalam keadaan dasar, NF-Atc terfosforilasi dan karenanya tidak aktif.

Peran kalsineurin dalam respons imun dimulai dengan pengambilan antigen - mis. dari virus, bakteri atau komponen sel yang merosot - oleh sel sistem kekebalan (monosit, makrofag, sel dendritik dan sel B). Zat ini kemudian diolah dan disajikan di permukaan sel.

Ketika sel-sel yang menyajikan antigen bersentuhan dengan reseptor sel-T dari sel-T, sebuah kaskade sinyal digerakkan. Stimulus ekstraseluler ini meningkatkan konsentrasi kalsium di dalam sel. Ion kalsium berikatan dengan CaN B, yang dengan mengubah struktur protein melarutkan domain autoinhibitor CaN A dan memediasi pengikatan kalmodulin ke CaN A. Hal ini membuat kalsineurin sepenuhnya aktif secara katalitik dan mengurangi fosforilasi daerah kaya serin (SRR) di ujung amino NF-ATc. Hal ini menghasilkan perubahan konformasi NF-ATc, akibatnya faktor transkripsi diangkut ke dalam inti sel. Di sana ia memicu transkripsi beberapa gen yang bertanggung jawab, antara lain, untuk produksi interleukin seperti IL-2.

IL-2 juga memastikan aktivasi sel T helper dan sintesis sitokin, sehingga mengarahkan kerja sel T sitotoksik. Sedangkan sel pembantu mengontrol limfosit lain dalam respon imun - mis. dengan pematangan sel B menjadi sel plasma atau sel memori dan aktivasi fagosit - sel T sitotoksik bertanggung jawab untuk penghancuran sel yang terinfeksi atau merosot dalam tubuh. Karena jalur ini tidak dapat diikuti tanpa kalsineurin, enzim memainkan peran kunci dalam respon imun.

Protein target selanjutnya dari enzim adalah protein pengikat elemen respons cAMP (CREB) dengan pengaruh misalnya. pada sistem saraf dan jam internal serta faktor penambah miosit 2 (MEF2), yang sebagian bertanggung jawab atas diferensiasi sel dalam perkembangan embrio dan berperan dalam respons stres beberapa jaringan pada orang dewasa.

Pendidikan, kejadian, properti & nilai optimal

Ada isoform yang berbeda dari dua subunit (isoform CaN A: 3, isoform CaN B: 2), beberapa di antaranya diekspresikan berbeda tergantung pada daerah tubuh. Secara khusus, CaN A γ menonjol, yang terjadi secara eksklusif di testis dan terlibat dalam pematangan benih di sana. Terlepas dari peran penting yang dimainkannya dalam sistem kekebalan dan saraf, orang dapat berasumsi bahwa kalsineurin dapat ditemukan di hampir semua jaringan. Regulasi terjadi lebih sedikit melalui peningkatan atau penurunan sintesis tetapi melalui penghambat kalsineurin CAIN. Ini mencegah mis. defosforilasi NF-AT.

Peraturan umpan balik negatif oleh RCAN1 memastikan bahwa tidak ada konsentrasi CaN sitosol yang terlalu tinggi yang terjadi. NF-AT yang teraktivasi (terdefosforilasi) berikatan dengan promotor gen RCAN1 di dalam inti sel dan dengan demikian memicu transkripsi. RCAN1 yang dihasilkan mengikat CaN dan menghambat aktivitasnya.

Penyakit & Gangguan

Kalsineurin adalah target penghambat kalsineurin seperti Siklosporin, pimekrolimus, dan takrolimus. Dengan menghambat aksi fosfatase dari CaN, suatu imunosupresi disebabkan, yang mis. setelah transplantasi organ untuk mengurangi kemungkinan penolakan atau penyakit autoimun untuk memerangi proses inflamasi.

Jadi, penghambat CaN juga digunakan untuk pengobatan penyakit dari kelompok reumatoid. Pendekatan lain yang saat ini sedang dieksplorasi adalah perang melawan tuberkulosis, skizofrenia dan diabetes. Kehadiran eksklusif CaN A γ di testis menyiratkan kemungkinan peran dalam pengembangan kontrasepsi. Dalam kasus hipertrofi jantung yang melibatkan jalur sinyal CaN-NA-FT, perkembangan hipertrofi dapat dicegah dengan pemberian penghambat CaN.

Orang dengan sindrom Down memiliki tiga 21 kromosom, bukan dua kromosom biasa, yang mengkode protein penghambat kalsineurin. Penghambat ini mencegah kalsineurin berinteraksi dengan sel-sel pembuluh darah dan memicu proses proliferasi di dalamnya. Fakta ini sangat penting dalam kasus tumor, karena ini, antara lain, memastikan suplai darah mereka melalui kalsineurin. Intervensi pada titik ini secara efektif dapat mencegah perkembangan kanker. Jadi Anda dapat menemukan mis. insiden tumor yang secara signifikan lebih rendah pada orang dengan sindrom Down dan berharap penghambatan yang ditargetkan dari proses ini akan memberikan keuntungan dalam perang melawan kanker di masa depan.

Baru-baru ini, ada juga bukti yang semakin meningkat bahwa disregulasi kalsineurin terkait usia juga dapat berperan dalam perkembangan penyakit saraf seperti Alzheimer. Penelitian jalur pensinyalan di mana enzim terlibat mengungkapkan semakin banyak bintik putih pada peta biokimia. Pada saat yang sama, hal ini membuka harapan bahwa dengan bantuan protein kunci ini kita dapat lebih memahami dan mengobati berbagai macam penyakit di masa depan.